В новостях сейчас только ленивый не пишет об эффективности вакцин. „Эффективность вакцины составляет 90 %“, — а что стоит за этими словами? Пост написан на основании соответствующих глав из учебника по эпидемиологии Gordis Epidemiology и талмуда по вакцинам Plotkin’s Vaccines.

В русском языке мы привыкли к словосочетанию "эффективность [вакцины, другого препарата]", хотя за этим словом могут стоять три разных понятия: efficacy, effectiveness, efficiency / cost-effectiveness. В позициях ВОЗ для этих понятий используются слова эффективность, действенность, экономическая эффективность. Однако в остальном эти понятия используются не очень часто, поэтому я позволю себе вольность локализатора и буду использовать такие понятия: идеальная эффективность, реальная эффективность, экономическая эффективность.

Идеальная эффективность (efficacy) показывает, работает ли вакцина в идеальных условиях. Эффективность вакцины изучают в клинических исследованиях на добровольцах, подписавших информированное согласие не только на введение вакцины или плацебо или другой вакцины, но также и на сопутствующее обследование. Эффективность — это показатель в такой ситуации, когда все условия контролируются так, чтобы получить максимальный эффект от вакцины.

Реальная эффективность (effectiveness) показывает, работает ли вакцина в реальных условиях. В некоторых сообществах члены этого сообщества могут отказываться от вакцинации по своим религиозным, философским и прочим убеждениям. В учебнике Гордиса приводится пример с лекарством, принимаемым через рот: лекарство может быть настолько невкусным, что никто не будет его принимать, в результате чего оно окажется недейственным — несмотря на тот факт, что в контролируемых условиях, когда была обеспечена приверженность лечению, лекарство было эффективным.

Экономическая эффективность (cost-effectiveness, efficiency) показывает соотношение затрат и эффективности вакцины, если та оказалась эффективной в реальных условиях. Возможно ли достичь наших целей более дешевым и лучшим способом? При этом к затратам относят не только деньги, но также и дискомфорт, боль, абсентеизм (в данном случае — отказ от вакцинации), социальная стигма. Если вакцинация оказалась неэффективной в реальных условиях, то нет смысла оценивать ее экономическую эффективность, поскольку в этом случае экономически эффективно ничего не предпринимать. Иногда, конечно, политическое и социальное давление может привести к тому, что будет принята даже неэффективная программа.

Как бы и что бы мы ни измеряли, мы должны задать количественно измеримые показатели. Приведу аналогию из фонетики (напомню, что я лингвист, в магистратуре специализировалась на фонетике). Казалось бы, все примерно представляют себе, что такое интонация, и все умеют использовать ее в речи — что там изучать? Но на самом деле мы не можем растекаться мыслью по древу и изучать непонятно что. Интонации соответствует целый ряд так называемых количественно измеримых акустических ключей. Для каких-то из них доказана перцептивная значимость (то есть когда этот акустический признак имеет значение при распознавании речи), а для каких-то – нет. Акустически речь характеризуют в первую очередь частота (высоко / низко) и интенсивность (громко / тихо). (Я немного упрощаю и не буду вдаваться в различия между давлением в паскалях, интенсивностью в децибелах и громкостью в сонах.) Интонацию характеризуют, конечно же, в первую очередь, частота, а именно частота основного тона (ЧОТ) и то, как она изменяется на протяжении предложения, какие в данном языке есть интонационные контуры ЧОТ. Но можно ведь изучать еще и интенсивность и доказывать перцептивную не-/значимость различных акустических ключей интенсивности: например, существуют ли динамические контуры интенсивности / громкости, существует ли такое явление, как динамическая деклинация, или падение интенсивности к концу интонационной единицы, и так далее (чем я и занималась в магистратуре).

Так вот, для любых понятий, связанных с эффективностью вакцины, мы должны аналогичным образом задать количественно измеримые показатели. В учебнике по эпидемиологии Гордиса это называется measures of outcome (меры результата).

Что может быть конечной точкой в исследовании вакцин?
1. число или доля привитых;
2. число или доля привитых людей из групп риска;
3. число или доля привитых людей с серологическим ответом (то есть с наличием специфических антител);
4. число или доля тех, кто был привит, затем подвергнут контакту с инфекцией и у кого не развилось клиническое заболевание;
5. число или доля тех, кто был привит, затем подвергнут контакту с инфекцией и у кого не развилось клиническое или субклиническое заболевание.

Далеко не всегда в современных исследованиях получается намеренно подвергнуть испытуемых контакту с инфекцией (по этическим причинам), поэтому, исследуя эффективность вакцины, авторы могут просто наблюдать за испытуемыми в течение определенного времени, ожидая, что они столкнутся с инфекцией в естественных условиях. Если человека укусил клещ, то обычно люди это замечают, и по анализу клеща можно понять, контактировал человек с какой-либо инфекцией или нет. Контакты людей с такими инфекциями, как корь или ветряная оспа, тоже относительно легко отследить (так, например, мой старший сын минимум трижды контактировал с заболевшими ветряной оспой и не заболел, потому что был привит). А вот как быть с другими инфекциями? Нередко опираются на серологический ответ, для которого задаются так называемые корреляты защиты (correlates of protection), о которых подробно рассказано в Plotkin’s Vaccines, но об этом в следующий раз.

Эффективность вакцины — что это? Часть II

Пока некоторые научные журналисты и блогеры один за другим сравнивают эффективность ковидовакцин на основании пресс-релизов, мы с вами пойдем по хардкору и продолжим изучать само понятие эффективности вакцин.

Если вы еще не читали предыдущий пост из этой серии, то сначала прочтите его (https://vk.com/wall-151057888_10810). В прошлый раз мы остановились на так называемых коррелятах защиты (correlates of protection).

Защита — понятие слишком общее и потому нагруженное. Конечной точкой исследования не может быть просто утверждение вида: „Мы тут прикинули: а неплохо выходит“. Конечной точкой исследования должен быть некий количественно измеримый параметр иммунитета, как я поясняла в предыдущем посте. В Plotkin’s Vaccines (далее — PV) [1] задаются два вида коррелятов защиты: механистический (mCoP) и немеханистический (nCoP) коррелят защиты. Механистический напрямую ответственен за защиту, а немеханистический — это такой параметр, который легко измерить, но который может представлять собой лишь эрзац механистического, либо неизвестного , либо трудного в измерении. Важно понимать, что даже если мы выберем один параметр как меру эффективности вакцины, есть и другие параметры, которые остаются вне рамок исследования. При этом вакцины запускают несколько видов иммунного ответа.

В идеальном варианте иммунный ответ должен был бы измеряться во время столкновения человека с инфекцией (привитого или получившего плацебо). Однако понятно, что для этого потребовалось бы очень длительное наблюдение за испытуемыми, поэтому чаще всего это невозможно и, как правило, иммунный ответ оценивают спустя непродолжительное время после вакцинации.

Как же выбрать правильный коррелят защиты, чтобы оценить эффективность вакцины? В PV задается десять принципов коррелятов защиты.

1. Защита должна определяться в отношении специфических феноменов
Полиомиелитный паралич может быть предотвращен сывороточными антителами (находящимися в крови), однако само инфицирование предотвращается антителами слизистой оболочки.

Пневмококковой бактериемии (наличия пневмококков в крови, то есть одного из самых тяжелых осложнений пневмококковой инфекции) можно избежать антителами в концентрации от 0,20 до 0,35 мкг/мл, измеренных методом иммуноферментного анализа (ELISA). Однако для предотвращения пневмонии, среднего отита и носительства пневмококков в носоглотке концентрация специфических антител должна быть в десять раз выше [2].

2. Механизм защиты путем вакцинации необязательно должен быть тем же самым механизмом, что обеспечивает выздоровление от инфекции
Тому, кого провоцируют вирусом осповакцины (относящемуся к семейству поксвирусов, к которому также принадлежит вирус всем хорошо известной натуральной оспы), требуются как B- [3], так и T-клетки [4], чтобы остановить репликацию вируса и приобрести иммунитет. Однако человеку, который был ранее привит и кого после прививки провоцируют поксвирусом, для защиты требуются только нейтрализующие антитела с титром от 1:20 до 1:32 [5], хотя CD8+ T-клетки (один из видов T-клеток) помогают и в отсутствие антител. Ввиду того, что титр антител может снижаться после вакцинации, наличие специфических антипоксвирусных Т-клеток позволяет привитому заболеть легкой, а не тяжело протекающей инфекцией.

3. Большая провокационная доза может преодолеть иммунитет
В исследовании экспериментальной вакцины против цитомегаловируса (ЦМВ) испытуемых поделили на три группы: 1) серонегативные (те, кто не болел ЦМВ), 2) серопозитивные в результате болезни (те, кто болел ЦМВ), 3) привитые экспериментальной вакциной [6]. Они получали провокационную дозу ЦМВ парентерально: 10, 100 либо 1 000 БОЕ (бляшкообразующих единиц [7] — меры числа вирусных частиц, способных разрушать клетки хозяина и формировать бляшки) натурального штамма ЦМВ. Серонегативные (неболевшие) заразились от самой низкой дозы, в то время как на серопозитивных в результате болезни не действовали дозы от 10 до 100 БОЕ, однако некоторые из них заболели при инфицировании дозой в 1 000 БОЕ. Привитые не заражались при провокации дозой в 100 БОЕ, но заболевали при провокации дозой в 1 000 БОЕ.

4. Большинство современных вакцин защищают с помощью антител
Многие вирусы и бактерии доходят до целевых органов с помощью виремии или бактериемии (наличия вирусов или бактерий в крови), следовательно, понятно, что антитела могут это предотвратить. Некоторые инфекции реплицируются только в слизистой оболочке, однако локальное присутствие антител тоже защищает. Патологическое действие бактерий, производящих токсины, таких как дифтерия и столбняк, может быть предотвращено антитоксическими антителами (то есть обезвреживающими токсины). В случае бешенства репликация происходит в подкожной клетчатке, прежде чем вирус прикрепляется к нейронам, поэтому нейтрализация вируса антителами предотвращает бешенство. Только в случае вакцин от опоясывающего лишая и туберкулеза антитела не являются первичным механизмом контроля инфекции [8], однако благодаря вакцинам стимулируется Т-клеточный иммунитет.

5. Корреляты могут быть относительными
Несмотря на то, что высокие уровни антител обладают лучшей защитой, чем низкие уровни, в случае с некоторыми вакцинами прорывные заболевания (то есть те, что возникли после прививки от этой инфекции в результате того, что вакцина не смогла защитить привитого) могут возникать и с высокими уровнями антител, пусть и не столь часто, как с низкими уровнями. С титром антител к гемагглютинину вируса гриппа 1:29 лишь примерно половина привитых защищена, и даже с титром в несколько раз выше возникает прорывной грипп [9].

Эффективность вакцины — что это? Часть III

Если вы еще не читали предыдущие посты из этой серии, то сначала прочтите их (https://vk.com/wall-151057888_10810 и https://vk.com/wall-151057888_10864). В прошлый раз я осветила первые пять принципов для коррелятов защиты, перечисленные в Plotkin’s Vaccines [1].

Продолжаем про следующие пять. О том, что такое коррелят защиты, читайте в первом посте из серии.

6. Антитела должны быть функциональными

Несмотря на то, что нейтрализация вирусов или бактерий — это mCoP, или механистический коррелят защиты, стало ясно, что есть и другие важные функции антител. В тайском исследовании вакцины против ВИЧ была использована следующая процедура: сначала пациентов прививали векторной вакциной, где вектором был вирус оспы канареек, представлявший антигены оболочки ВИЧ. Затем им делали бустер, то есть прививали вакциной, содержавшей поверхностный белок. В результате образовывалось мало нейтрализующих антител — тех, что связываются с антигеном дикого вируса и не дают вирусу проникнуть в целевые клетки. Однако вакцинация приводила к образованию значительного уровня антител, которые запускают механизм антитело-зависимой клеточной цитотоксичности. Благодаря этому механизму усиливается активность естественных киллеров, которые уничтожают инфицированные клетки. Было продемонстрировано, что антитела, запускающие эту антитело-зависимую клеточную цитотоксичность, коррелируют с защитой против ВИЧ. Это наглядно показывает, что существует несколько механизмов, с помощью которых антитела могут защищать от инфекций [2, 3, 4, 5].

7. T-клеточные ответы могут быть коррелятами

Обычно предполагалось, что Т-клеточные ответы — это важный коррелят защиты против туберкулеза в целом, но было трудно проверить это предположение. Считалось, что важную роль играет секреция гамма-интерферона (ИФН-γ). Исследование Mycobacterium bovis — бактерии, которая вызывает туберкулез у скота — показало [6], что есть корреляция между Т-клетками, секретирующими ИФН-γ, и иммунитетом к возбудителю у коров. Однако, хоть и предположительно это связано с функцией Т-клеток, непонятно, как именно связано, поэтому вопрос с mCoP для вакцин против туберкулеза у людей остается открытым.

8. Несколько факторов могут создавать защиту как кокорреляты

Вакцины против коклюша — вне зависимости от того, цельноклеточные они или бесклеточные, — содержат множество компонентов бактерий. Токсины и факторы адгезии (то есть способности микроорганизмов прикрепляться к клеткам) важны для патогенеза, или механизма развития заболевания. Исследования показывают, что в то время как антитела против токсинов и факторов адгезии снижают риск заболевания, антитела против большего числа факторов вирулентности снижают риск еще больше [7, 8, 9].

9. Память может быть механистическим коррелятом защиты

Вакцины против гепатита В могут быть высокоиммуногенными (то есть вызывать хороший количественно измеримый иммунный ответ) при рождении, однако часто антитела исчезают в течение жизни. Несмотря на это, привитые всё равно нередко защищены, поскольку у них сохраняется механизм анамнестического гуморального ответа, когда при встрече с вирусом антитела вырабатываются благодаря клеткам памяти [10, 11, 12, 13]. Действительно, B-клетки памяти обнаруживаются у тех, кого привили от гепатита B, и в том случае, когда у них нет антител в сыворотке [14].

10. Существуют подходящие немеханистические корреляты защиты

Антитела класса IgG к ротавирусу могут предотвращать инфекцию, когда пациентов прививают оральной или инактивированной вакциной, но именно живые вакцины создают иммунитет также на слизистой оболочке и являются эффективными [15]. Однако получить количественные данные об ответе на слизистой оболочке трудно, в то время как измерить антитела класса IgA в сыворотке просто. Следовательно, в отсутствие общепринятого mCoP сывороточные антитела класса IgA являются весьма полезным nCoP, немеханистическим коррелятом защиты [16, 17, 18].

Продолжение следует.